Antidepressiva-Studie: Stellungnahme der DGPPN

Die Deutsche Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde (DGPPN) hat heute gemeinsam mit der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) eine Stellungnahme zu der aufsehenerregenden Forschungsstudie von Prof. Kirsch und Mitarbeitern zur weitgehenden Wirkungslosigkeit von Antidepressiva im Vergleich zu Placebos veröffentlicht. Außerdem wurde dazu eine Pressemitteilung herausgegeben.

Hier der Text der – etwas „wissenschaftlicher“ formulierten – Stellungnahme:

„Irving Kirsch (Department of Psychology, University of Hull, United Kingdom) und Mitarbeiter stellen nun zum dritten Mal innerhalb der letzten 10 Jahre die Wirksamkeit von Antidepressiva auf Basis einer Meta-Analyse (PLoS Medicine)  in Frage, und das wird von der Laienpresse anscheinend begierig aufgenommen. Dabei berichtet Kirsch nichts wirklich Neues.

 

Es ist in zahlreichen Studien beobachtet worden, dass sich ein Antidepressivum
desto ausgeprägter von Placebo abgrenzt, je schwerer die Depression der
untersuchten Patienten ist. Das haben Kirsch et al. nun an Zulassungsstudien, die
der FDA vorgelegt worden waren, repliziert. Dabei sei die signifikante Überlegenheit
der Antidepressiva gegenüber Placebo einer abnehmenden Wirkung von Placebo bei
zunehmend schwerer Depression zuzuschreiben. Auch das ist seit Jahrzehnten
bekannt: Placebo wirkt desto weniger, je schwerer die Depression. Der von Kirsch et
al. replizierte Befund bestätigt gerade die Wirksamkeit von Antidepressiva. Kirsch et
al. finden und beklagen außerdem, dass selbst bei den schwerer Kranken der
Unterschied zwischen den berücksichtigten Antidepressiva und Placebo so gering
sei, dass seine klinische Relevanz (im Sinne eines Nutzens für die Patienten)
fragwürdig sei.

Kirsch et al. haben auch diesmal nur eine kleine Auswahl von Antidepressiva
(Fluoxetin, Venlafaxin, Nefazodon, Paroxetin) in ihrer Analyse berücksichtigt. Eines
dieser Antidepressiva ­ – Nefazodon ­ – wurde vor Jahren wegen Todesfällen
(Leberversagen) vom Markt genommen. Von diesen Antidepressiva gingen Daten
aus nur 35 Studien in die Analyse ein. Kirsch et al. haben sich ausschließlich auf diese wenigen zur FDA-Zulassung eingereichten Studien beschränkt, angeblich um jedeForm von Studienselektion (,,publication bias“) zu vermeiden. Für diese
Antidepressiva liegen inzwischen viel mehr Studien vor. Allein für Venlafaxin gibt es
mindestens 22 Placebo-kontrollierte Studien.

Implizit halten Kirsch et al. der FDA vor, Antidepressiva zugelassen zu haben, ohne
dass eine klinisch relevante Wirkung belegt gewesen sei. Hier offenbaren Kirsch et
al. einen grundlegenden methodischen Irrtum: Meta-Analysen bergen immer das
Risiko, die Ergebnisse methodisch mangelhafter Studien mit solchen aussagefähiger
Studien zu vermischen. Mit guten Gründen akzeptieren Zulassungsbehörden keine
Meta-Analysen als Wirksamkeitsbeleg, sondern verlangen ­ mindestens zwei von
einander unabhängige, positive Studien mit klinisch relevantem Ausmaß der
Wirkung. Das kann die Meta-Analyse von Kirsch nicht widerlegen.

Schließlich stellt sich die Frage, ob in Studien gemessene mittlere Besserungen
tatsächlich ein geeignetes Maß für klinische Relevanz im Sinne des
Patientennutzens darstellen. Den einzelnen Patienten interessiert, welche Wahrscheinlichkeit ihm geboten wird, sich in einer Zeit von z.B. 6 Wochen gesund zu fühlen (Remission). Hier liegt der Unterschied zwischen einem Antidepressivum und Placebo typischerweise bei 10-20% (unter dem Antidepressivum z.B. bei 35%, unter Placebo bei 30%). Das bedeutet, es müssen 5-10 Patienten mit dem
Antidepressivum behandelt werden, um eine spezifisch dem Antidepressivum
zuzuschreibende Remission zu erzielen (Number needed to treat NNT=10). Das ist
eine im Vergleich zu vielen anderen medizinischen Interventionen beachtliche
Wirksamkeit.

 

Ob dabei Antidepressiva alle gleichermaßen wirksam­ sind, ­ wie von Kirsch et al.
behauptet, mag dahingestellt bleiben; jedenfalls fand die Meta-Analyse von
Machado et al. (2006) gerade in der Remissionsrate eine Überlegenheit u.a. von
Venlafaxin (und anderen Antidepressiva vom Typ der selektiven Serotonin- und
Noradrenalin-Aufnahmehemmer) gegenüber selektiven Serotonin-
Aufnahmehemmern wie Fluoxetin, ebenso die Meta-Analyse von Nemeroff et al.
(2008).

Es ist selbstverständlich, dass in jedem Einzelfall die Indikation zur Behandlung mit
einem Antidepressivum sorgfältig abzuwägen ist, wobei der Patient auf Basis
umfassender Information am Ende nach seinen eigenen Präferenzen entscheidet.

Literatur:

Machado M, Iskedjian M, Ruiz I, Einarson TR: Remission, dropouts, and adverse
drug reaction rates in major depressive disorder: a meta-analysis of head-to-head
trials. Curr Med Res Opin 22 (2006) 1825-1837

Nemeroff CB, Entsuah R, Benattia I, Demitrack M, Sloan DM, Thase ME:
Comprehensive analysis of remission (COMPARE) with venlafaxine versus SSRIs.
Biol Psychiatry 63 (2008) 424-434

Korrespondenz:

Prof. Dr. med. Jürgen Fritze
Gesundheitspolitischer Sprecher der Deutschen
Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und
Nervenheilkunde (DGPPN)
D-50259 Pulheim
Asternweg 65″

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Antidepressiva-Studie: Kommentar aus dem Max-Planck-Institut für Psychiatrie

Während zahlreiche Presseorgane die aufsehenerregenden Ergebnisse einer  Forschungsstudie über die Wirksamkeit von Antidepressiva unkritisch zuspitzen, geht der „FOCUS“ einen anderen Weg. In einem Gespräch mit Dr. Marcus Ising vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie (München) wird versucht, die Studienergebnisse umfassender einzuordnen und zu interpretieren. Hier die wesentlichen Auszüge des FOCUS-Berichts – Hervorhebungen von mir:

„Der Artikel beschreibt etwas, was wir schon sehr lange wissen“, sagt dazu Marcus Ising vom Max-Planck-Institut für Psychiatrie in München im Gespräch mit FOCUS-Online. SSRI, zu denen auch Prozac zählt, wirken besonders gut bei Menschen, die zum ersten Mal an einer schweren Depression erkranken. „Nicht so ausgeprägte, aber chronifizierte Formen, sind hingegen sehr schwer zu behandeln“, weiß der Mediziner. 

Hauptproblem ist somit, dass es viele, ganz unterschiedliche Formen von Depressionen gibt. Bei einigen – auch weniger ausgeprägten Formen – schlagen die Mittel gut an, bei anderen nicht. Mischen sich solche Patienten in einer Studie, verwässert das zwangsläufig den Wirkeffekt.

SSRI steht für den Begriff Selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer. Die Medikamente bewirken, dass der Serotoninspiegel im Gehirn steigt. Tatsächlich verändert sich schon Minuten nach der Einnahme die Zusammensetzung der Botenstoffe im Denkorgan – die Stimmung erhellt sich aber erst nach frühestens zwei Wochen. Was in der Zwischenzeit passiert, darüber weiß man wenig – und auch nicht, warum der erhoffte Effekt bei einigen Patienten ganz ausbleibt.

Noch ein weiteres gravierendes Problem verzerrt das Ergebnis der Studien: Untersuchungen, die in den USA durchgeführt werden – und das sind die meisten – , rekrutieren vielfach Probanden, die sonst wenig Betreuung haben, weiß Marcus Ising. „Diese Patienten fühlen sich schon deshalb besser, weil ihnen überhaupt jemand zuhört, Anteil nimmt, ihnen hilft“, sagt der Forscher. Dieser unspezifische therapeutische Effekt wirkt in beiden Patientengruppen gleichermaßen – und führt dazu, dass sich die Ergebnisse von Placebo- und Wirkstoffgruppe annähern.

Dass Antidepressiva tatsächlich helfen, darauf weisen zumindest die Suizidzahlen des statistischen Bundesamtes hin. Seit 1980 hat sich die Zahl der Selbsttötungen von 25 auf elf pro 100 000 Einwohner und Jahr mehr als halbiert. „Fast zeitgleich haben sich bei uns die modernen Antidepressiva durchgesetzt – ein deutliches Indiz“, sagt Marcus Ising. Das Phänomen gibt es nicht nur in Deutschland, es zeigt sich weltweit.

Der Forscher kann noch mit einem weiteren gewichtigen Hinweis für die Wirksamkeit der Medikamente aufwarten: „Viele Rückfälle passieren, wenn ein Patient sein Medikament abrupt absetzt.“

Derzeit forschen Wissenschaftler vom Max-Planck-Institut, aber auch weltweit, daran, maßgeschneiderte Medikamente und biochemische Diagnosemittel für die vielen verschiedenen Depressionsmechanismen zu entwickeln. Aber das ist noch Zukunftsmusik. Fest steht, dass es im Bereich der Antidepressiva noch viel zu verbessern gibt: „Aber momentan sind sie das Beste, was wir haben“, sagt Marcus Ising. Jedes Jahr retten sie weltweit unzähligen Menschen das Leben. Selbst eine leichte Verbesserung kann in der Finsternis der Depression den rettende Hoffnungsschimmer bedeuten.

Studie: Antidepressiva nur bei sehr schweren Depressionen wirksamer als Placebo

Eine heute in PLoS Medicine veröffentlichte Studie sorgt weltweit für Furore. In einer sogenannten Metaanalyse, also einer nachträglichen zusammenfassenden Analyse und Beurteilung früherer Studien, untersuchten die Autoren die Wirksamkeit von Antidepressiva in Abhängigkeit vom Schweregrad der Depression bei Behandlungsbeginn. Sie kamen zu dem Ergebnis, dass die Wirksamkeitsunterschiede zwischen Antidepressiva und Placebos mit steigendem Schweregrad der Depression bei Behandlungsbeginn zunahmen.

Das Überraschende war:  Bei leichten und mäßig schweren Depressionen  konnte praktisch kein Unterschied in der Wirksamkeit von Antidepressiva und Placebos festgestellt werden. Erst bei Patienten mit sehr schweren Depressionen bei Behandlungsbeginn fand sich ein – relativ geringer – Unterschied in der Effektivität einer Behandlung mit Antidepressiva oder Placebos.

Übliche Signifikanzkriterien hinsichtlich der Wirksamkeitsunterschiede wurden nur bei Patienten erreicht, die extrem schwer erkrankt waren.

Die Autoren der Forschungsstudie führen dieses Ergebnis eher auf ein vermindertes Ansprechen der sehr schwer erkrankten Patienten auf Placebo als auf eine gesteigerte Wirksamkeit der Antidepressiva bei dieser Patientengruppe zurück.

Sollte dieses Ergebnis einer kritischen Überprüfung standhalten, so kommt dies – bei aller gebotenen Zurückhaltung – einer Sensation gleich. Es bedeutet im Klartext, dass die weitaus meisten an einer Depression erkrankten Patienten ebenso gut mit Placebos behandelt werden könnten wie mit „echten“ Antidepressiva. Wohlgemerkt: Tabletten wären in der Behandlung von Depressionen auch weiterhin effektiv – aber sie müssten keinerlei spezifische Wirkstoffe enthalten.

Die Studie wurde – wie üblich – peer reviewed und ist in einem renommierten Open-Access-Journal erschienen, also für jedermann zugänglich.

Ausführliche Berichte bringt auch die heutige Ausgabe des Deutschen Ärzteblatts und Spiegel Online. Hier außerdem eine Pressemeldung der Universität Hull, wo der Erstautor Prof. Kirsch lehrt und forscht, und ein Bericht von BBC News.

Von mir einstweilen folgender Kommentar: Jeder Praktiker kennt die z.T. dramatischen Verbesserungen, die sich bei sehr vielen an Depressionen leidenden Patienten zwei bis drei Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme einstellen. Da in der Alltagspraxis nicht mit Placebos behandelt wird, könnten diese – m.E. unbezweifelbaren – Wirkungen „theoretisch“ auch mit Tabletten erzielt werden, die keinerlei antidepressiven Wirkstoff enthalten.

Dagegen spricht jedoch die ebenfalls jedem Praktiker bekannte Erfahrung, dass Tabletten mit bestimmten Wirkstoffen – einigen wenigen, die ich hier nicht nennen möchte – in aller Regel nicht oder fast nicht wirken, Tabletten mit anderen Wirkstoffen hingegen schon.

Ich werde mich mit dieser irritierenden Forschungsstudie und den Reaktionen darauf in den nächsten Tagen näher befassen und hier weitergehend darüber berichten.

Nachfolgend einige Links zu ersten Kommentaren der einschlägigen angloamerikanischen Bloggerszene:

Tailrank vermittelt einen ersten Eindruck von der enormen weltweiten Resonanz der Forschungsstudie.

Mit einer ähnlich irritierenden Studie zum gleichen Thema, die im Januar im renommierten New England Journal of Medicine erschienen ist, hat sich Peter D. Kramer („Listening to Prozac“) in einem längeren Artikel in Slate eingehend auseinandergesetzt.